Komórkowy recykling sposobem na raka? Nagroda Nobla w dziedzinie medycyny 2016

Znamy nazwisko tegorocznego laureata Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny. To pochodzący z Japonii dr Yoshinori Oshumi, zajmujący się biologią komórki. Instytut Karolinska postanowił uhonorować go za badania nad mechanizmem autofagii.

Większość z nas z terminem „autofagia” styka się zapewne pierwszy raz w życiu. Termin ten pochodzi z języka greckiego i oznacza dosłownie „samozjadanie się”. Brzmi dziwnie? Niekoniecznie. Wszyscy zdajemy sobie sprawę z tego, co dzieje się z ludzkim ciałem gdy brakuje pokarmu. Organizm potrzebuje energii, więc przetwarza własne tkanki: tłuszczową czy mięśniową, aby dostarczyć niezbędnych substancji narządom najważniejszym dla przeżycia. Podobnie postępują pojedyncze komórki. Gdy w środowisku brakuje substancji, z których mogłyby czerpać energię, trawią swoje „narządy wewnętrzne” zwane organellami.

W jaki sposób się to odbywa? Najpierw organellum przeznaczone do strawienia zostaje oddzielone od reszty komórki za pomocą błony i zamknięte w pęcherzyku. Do tak powstałego autofagosomu dołączają inne pęcherzyki, zwane lizosomami. Zawierają one enzymy, które rozkładają białka, tłuszcze, węglowodany i inne części organellum. Końcowymi produktami są aminokwasy, kwasy tłuszczowe, cukry i inne związki, które komórce są niezbędne do przeżycia. Cały ten proces regulowany jest przez liczne białka. To od nich zależy, jakie organella będą trawione i kiedy to nastąpi. Każde z nich jest, oczywiście, kodowane przez osobny gen.

Organella są „pożerane” nie tylko wtedy, kiedy komórki głodują. Jest to też sposób na pozbycie się starych, zużytych części umożliwiający odzyskanie cząsteczek, z których są one zbudowane, w celu późniejszego ich wykorzystania. Trawione są też nieprawidłowe części komórki, które mogły powstać na skutek nowotworzenia. Autofagia jest więc także swoistym systemem recyklingu zużytych organelli, które nie są już w stanie prawidłowo i wydajnie pełnić swoich funkcji. Dzięki temu komórka może żyć dalej, z nowymi organellami. Niekiedy, zwłaszcza w przypadku nowotworów, trawienie zmienionych fragmentów komórki może prowadzić do jej śmierci.

Mechanizm autofagii może też służyć do eliminacji szkodliwych czynników, które wniknęły do wnętrza komórki. W organizmach ssaków otoczone błoną i strawione mogą zostać np. bakterie, wirusy czy pierwotniaki atakujące komórkę od środka. Fragmenty tych drobnoustrojów mogą następnie być prezentowane komórkom układu immunologicznego, co ma wpływ na aktywację odporności nabytej, jak też na jej wzmocnienie.

Autofagia to stary filogenetycznie i konserwatywny proces. Oznacza to, że zachodzi tak samo u ssaków, gadów, owadów czy nawet jednokomórkowych drożdży. To właśnie na tych ostatnich badania prowadzi dr Oshumi. Wybrał akurat te organizmy, ponieważ są łatwe w hodowli i obserwacji. Często są też używane jako model komórek ludzkich, zwłaszcza przy identyfikacji genów odpowiedzialnych za istotne procesy zachodzące w tych komórkach. Wprawdzie białka regulujące przebieg autofagii nieco się różnią w przypadku komórek drożdży i człowieka, ale cały proces przebiega zasadniczo w ten sam sposób.

Dlaczego badania nad komórkowym recyklingiem zasłużyły na Nagrodę Nobla? Okazuje się, że autofagia ma bardzo duże znaczenie w procesie rozwijania się nowotworów. W próbkach komórek pobranych od pacjentek z rakiem piersi zaobserwowano mniejszą niż normalnie ilość jednego z białek inicjujących powstawanie autofagosomu. Białko to nazywa się Beklina 1 i kodowane jest przez gen BECN1. Idąc tym tropem, przeprowadzono liczne badania na myszach, których pozbawiono tego genu za pomocą metod inżynierii genetycznej. U zwierząt tych, częściej niż u posiadających ten gen, pojawiały się spontanicznie nowotwory złośliwe, takie jak białaczka, chłoniaki, nowotwory płuc czy wątroby.

U ludzi zaś zaobserwowano zależność między ilością Bekliny 1 w komórkach a rokowaniami u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Im mniejsza była zawartość tego białka, tym gorsze były prognozy i tym krótszy czas przeżycia u osób cierpiących na raka przełyku i jelita grubego. Z kolei nadekspresja genu BECN1, czyli produkowanie przez komórki większej ilości Bekliny 1, związana jest z lepszymi rokowaniami u pacjentów ze złośliwymi glejakami oraz nowotworami wątroby.

Oczywiście Beklina 1 nie jest jedynym białkiem regulującym proces autofagii, które ma wpływ na rozwój nowotworów. Jest jednak do tej pory najlepiej poznanym. Wszystkie zaś mogą mieć ogromne znaczenie w terapii przeciwnowotworowej polegającej na doprowadzeniu do śmierci komórek, które uległy mutagenezie. Mogłoby być to pomocne w zwalczaniu nowotworów w ich wczesnym stadium rozwoju oraz przy chemioterapii, zmniejszając wielkość guza.

Wydawałoby się, że sprawa jest prosta: im intensywniejsza autofagia, tym łatwiejsza walka z rakiem. Niestety, proces autofagii może być niejako mieczem obosiecznym. Chemioterapeutyki mogą działać na komórki rakowe podobnie jak brak substancji odżywczych. Komórki mogą wówczas „zacisnąć pasa” i przeżyć, czerpiąc energię z własnych organelli. Dlatego też poszukiwane są substancje, które będą w stanie zahamować ten proces.

Być może w przyszłości autofagia będzie wykorzystywana jako środek pomocniczy w leczeniu nowotworów. Nowoczesna onkologia dąży do stworzenia dla każdego pacjenta zindywidualizowanej terapii, która zniszczy komórki rakowe, nie szkodząc przy tym organizmowi. Możliwość uśmiercania tych komórek poprzez regulację autofagii może stanowić cenne narzędzie terapeutyczne. Zanim się to jednak stanie, niezbędne są dalsze badania, dzięki którym poznamy dokładnie tak białka biorące udział w tym procesie, jak i kodujące je geny oraz czynniki wpływające na ich aktywację.

Czy autofagia ma potencjał tylko w leczeniu nowotworów? Otóż nie. Zaburzenia tego procesu mogą mieć znaczenie w rozwoju takich schorzeń jak choroba Parkinsona czy cukrzyca typu II, a także innych dolegliwości związanych ze starzeniem się. Mutacje w genach białek odpowiedzialnych za autofagię mogą być przyczyną chorób genetycznych. Intensywne badania w tej dziedzinie być może pozwolą na opracowanie leków, które umożliwią regulację tego procesu.

Wszystko to stało się możliwe dzięki dr Yoshinori Oshumi. Kim jest ten człowiek?

Yoshinori Oshumi urodził się w 1945 roku w japońskim mieście Fukuoka. Tytuł doktora otrzymał w 1974 roku, na Uniwersytecie Tokijskim. Nie był wówczas obiecującym naukowcem. Ze względu na niezbyt imponującą pracę doktorską, miał trudności w znalezieniu pracy. Wyjechał więc do Stanów Zjednoczonych, gdzie rozpoczął pracę jako adiunkt na Uniwersytecie Rockefellera w Nowym Jorku, gdzie zajął się badaniem zapłodnienia in vitro u myszy. Po trzech latach wrócił do Japonii, gdzie w 1988 roku rozpoczął pracę we własnym laboratorium. Skupił się wówczas na badaniu mechanizmu autofagii u drożdży. Cztery lata później opublikował przełomową pracę o identyfikacji genów kluczowych w tym procesie. Swoje badania kontynuował, współpracując z różnymi japońskimi uczelniami. Sam o sobie mówi „Nie lubię konkurencji, więc zawsze szukam nowych tematów badań, nawet jeśli nie są one zbyt popularne. Jeśli zacznie się od jakiejś podstawowej, nowej obserwacji, będzie się mieć dużo pracy”.

Wiadomość o tym, że został laureatem tegorocznej Nagrody Nobla zastała go w jego laboratorium. Skomentował ją słowami „Wszystko, co mogę na ten temat powiedzieć, to że jest to wielki zaszczyt”. Zapytany zaś przez dziennikarzy, co chciałby przekazać nowemu pokoleniu badaczy, powiedział „Chciałbym powiedzieć młodym ludziom, że nie każdy może odnieść sukces w nauce, ale ważnym jest aby podjąć wyzwanie”.