Mikroflora jelitowa a odporność

Odporność jest ściśle uzależniona od mikroorganizmów zasiedlających układ trawienny, oddechowy, jak również moczowo-płciowy. Mikroflora jelit oraz bakterie bytujące na powierzchni skóry odgrywają istotną rolę w modulowaniu miejscowej i ogólnej odporności organizmu. Mikrobiom kolonizujący układ pokarmowy bezpośrednio po narodzinach dziecka ma decydujący wpływ na skład mikroflory jelitowej w ciągu całego życia człowieka, kształtując charakter odpowiedzi immunologicznej.

Spektrum działania bakterii komensalnych jest szerokie. Jedną z najważniejszych funkcji mikrobiomu jelitowego jest ochrona przed mikroflorą patogenną. Jest to możliwe dzięki: zdolności mikrobioty do sygnałowej stymulacji wytwarzania mucyn, wzmacnianiu integralności nabłonka jelitowego oraz wspomaganiu namnażania enterocytów (komórek jelita cienkiego, budujących nabłonek błony śluzowej jelita). Ponadto mikroorganizmy bytujące w jelitach modulują swoiste i nieswoiste mechanizmy odpornościowe poprzez wpływ na tkankę limfatyczną związaną z błonami śluzowymi (MALT, ang. mucosal associated lymphoid tissue). Bakterie te wspierają wytwarzanie przeciwciał, z których najistotniejsze są te z klasy IgA – wyłapujące antygeny i uniemożliwiające im przejście przez śluzówki do wnętrza organizmu.

Synteza mucyn

Pod względem aktywności immunologicznej układu MALT największe znaczenie ma system tkanki limfatycznej związanej ze śluzówką jelita (GALT, ang. gut associated lymphoid tissue), w skład którego wchodzi ponad 75% komórek limfatycznych całego układu immunologicznego. System odpornościowy przewodu pokarmowego GALT umożliwia zwalczanie potencjalnie szkodliwych oraz zakaźnych czynników, docierających do układu trawiennego. Niestety w jelitach mogą zachodzić mechanizmy, przez które bakterie komensalne mają ograniczony dostęp do GALT. Szczęśliwie na powierzchni nabłonkowej jelita znajduje się warstwa śluzu, która uniemożliwia rozpoznawanie antygenów bakteryjnych. Podstawowym składnikiem tej wydzieliny jest istotna w kształtowaniu immunotolerancji mucyna. To glikoproteina będąca jednym z czynników chroniących śródbłonek przed toksynami i patogenami, uniemożliwiając rozwój stanu zapalnego. Mikroorganizmy bytujące w jelitach stymulują jej syntezę przez komórki nabłonkowe. Bakterie komensalne przyłączają się do receptorów na powierzchni nabłonka, dzięki czemu zhamują namnażanie się chorobotwórczych bakterii.

Konkurowanie z patogenami o składniki odżywcze i eliminacja antygenów

Mikrobiom jelitowy konkuruje z patogenami o składniki pokarmowe i biotop, uniemożliwiając im kolonizację jelit. Proces ten odbywa się na zasadzie inhibicji kompetycyjnej i przebiega dzięki współudziałowi produktów metabolizmu mikroflory jelitowej, np. bakteriocyn (jelitowych białek przeciwdrobnoustrojowych). Bakterie komensalne bytujące w świetle jelit eliminują obecne tam szkodliwe antygeny. Jest to możliwe dzięki przyłączaniu struktur mikrobioty do receptorów toll-podobnych (TLR, ang. toll like receptors) odgrywających kluczową rolę we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, jak również do domen oligomeryzacji wiążących nukleotydy (NOD, ang. nucleotide oligomerisation domain). Interakcje mikroflory jelitowej i GALT mają wpływ na tolerancję antygenów pochodzących z żywności.

Produkcja związków zwalczających patogeny

Stymulowanie układu odpornościowego przez mikroflorę jelitową zachodzi także dzięki wytwarzanym przez nią substancjom immunoregulacyjnym. Drobnoustroje przeprowadzają proces fermentacji niestrawionych resztek pokarmowych (węglowodanów złożonych), w wyniku czego powstają krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA, ang. short‑chain fatty acids). SCFA wpływają na ciągłość nabłonka, jak również na liczbę kolonocytów (komórek nabłonka jelita grubego), spełniając funkcję troficzną mikrobioty. Wytwarzanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych przez mikroflorę jelitową jest istotnie zależne od podaży odpowiednich substratów, co jest bezpośrednio uwarunkowane sposobem odżywiania. SCFA odpowiadają za utrzymanie stanu równowagi w reakcjach pro- i przeciwzapalnych, dzięki przekazywaniu sygnałów poprzez zespół receptorów wolnych kwasów tłuszczowych. Dowiedziono, że bardzo liczne w układzie trawiennym bakterie z rodzaju Bacteroides fermentują błonnik pokarmowy, w wyniku czego powstają kwasy masłowy i propionowy, stanowiące źródło energii odpowiednio dla kolonocytów i hepatocytów (komórek wątrobowych). Ponadto inny SCFA – kwas octowy – reguluje działanie komórek układu odpornościowego we krwi poprzez receptor GPR43. Co więcej, bakterie z rodzajów Bifidobacterium i Lactobacillus wykazują zdolność do zapobiegania infekcjom wywołanym przez pałeczki z rodzaju Listeria, a produkowany przez pałeczki Lactobacillus kwas mlekowy bezpośrednio uniemożliwia rozwój patogenów i powoduje uszkodzenie ich bakteryjnej błony zewnętrznej.

Modulacja stężenia cytokin pro- i przeciwzapalnych

Komunikacja na drodze mikrobiota → komórki błony śluzowej jelita jest możliwa dzięki bakteryjnej stymulacji wytwarzania różnych cytokin (w tym chemotaktycznych), bezpośrednio warunkując funkcjonowanie układu odpornościowego. Mikroflora jelitowa działa dwukierunkowo na stany zapalne powstające w organizmie. Z jednej strony obniża stężenie cytokin prozapalnych (np. TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-1), a z drugiej moduluje stężenie cytokin przeciwzapalnych (np. IL-10). Cytokiny inicjujące reakcje zapalne mają znaczenie w aktywacji osi HPA (podwzgórze-przysadka-nadnercza), niekorzystnie wpływają na przepuszczalność bariery jelitowej oraz zmniejszają stężenie neuroprzekaźników (n.p. powodują przesunięcie aminokwasowego prekursora serotoniny – tryptofanu – do metabolizmu w szlaku kinureninowym, przez co wzrasta stężenie jego neurotoksycznych metabolitów). Wzmożone wydzielanie tych cytokin jest zależne od odczuwania stresu, który redukuje ilość protein, będących elementem składowym bariery jelitowej. Efektem tego zjawiska jest pobudzenie układu immunologicznego przez obecność wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMPs, ang. pathogen-associated molecular patterns).

Dysbioza jelitowa wywołana antybiotykami

Dysbioza mikrobioty jelitowej to ilościowe oraz jakościowe zaburzenie składu ekosystemu bakteryjnego jelit. Przypuszcza się, że może przyczyniać się do powstawania wielu chorób, głównie o podłożu autoimmunologicznym, takich jak: otyłość, cukrzyca typu I, celiakia, stwardnienie rozsiane czy zespół chronicznego zmęczenia. Stosowanie antybiotyków to jeden z bezpośrednich czynników warunkujących powstawanie dysbiozy jelitowej. Na podstawie badań ludzkiej mikrobioty podczas i po antybiotykoterapii dowiedziono, że stosowanie tego typu leków znacznie zmniejsza populację bakterii jelitowych z rodzaju Bifidobacterium, Bacteroides i Lactobacillus, jednocześnie ułatwiając namnażanie niekorzystnym enterobakteriom, takim jak Clostridium difficile, czy drożdżom Candida albicans. Nie każdy antybiotyk będzie działał tak samo na przeżywalność bakterii komensalnych. Niekorzystne działanie tych leków na liczebność i jakość mikroflory jelitowej jest zależne przede wszystkim od spektrum działania zastosowanego preparatu, jak również od jego ostatecznego stężenia na odcinku jelitowym. Każdą antybiotykoterapię warto uzupełniać o stosowanie szczepów probiotycznych.

Probiotyki

Bezpośredni wpływ na układ odpornościowy człowieka wywiera zarówno komensalna mikroflora jelitowa, jak i bakterie probiotyczne. Słowo probiotyk pochodzi od greckich słów „pro bios”, co w bezpośrednim tłumaczeniu oznacza „dla życia”. Według definicji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization) probiotyki to „żywe drobnoustroje, które podane w odpowiedniej ilości wywierają korzystny wpływ na zdrowie gospodarza”. Aby konkretny szczep mógł zostać uznany za probiotyczny, musi on wykazywać szereg korzyści, udokumentowanych klinicznie. Co istotne, działanie to przypisuje się tylko określonym szczepom bakteryjnym (np.: Lactobacillus rhamnosus, L. acidophilus, L. casei., L. plantarum; Lactococcus lactis; Bifidobacterium animalis, B. breve, Saccharomyces cerevisiae i wiele innych. Spektrum działania tych mikroorganizmów jest szerokie m.in.: aktywują i regulują pracę układu odpornościowego przewodu pokarmowego, wspomagają wytwarzanie cytokin przeciwzapalnych, czy też uszczelniają barierę jelitową (np. szczepy L. acidophilus). Ponadto probiotyki produkują szereg związków o działaniu antybakteryjnym (np. bakteriocyny i kwasy organiczne), które niszczą patogeny bezpośrednio lub uniemożliwiają im przeżycie (np. zakwaszają środowisko). Na przykład L. rhamnosus (GG i LC 705) oraz L. casei nie pozwalają Escherichii coli siać spustoszenia w naszych jelitach, L.casei Shirota i L. johnsoni LJI – działają tak w stosunku do Salmonelli Typhimurium, co zapobiega biegunkom oraz pomaga je zwalczać, natomiast L.reuteri, L.salivarius i Bacillus subtilis hamują wzrost oraz adhezję do nabłonka żołądka Helicobacter pylori (bakterii, która wywołuje zapalenie żołądka typu B oraz wrzody trawienne).

Reasumując – mikrobiom jelitowy pełni w organizmie kilka wzajemnie uzupełniających się funkcji: immunologiczną, metaboliczną i troficzną oraz stanowi istotny czynnik odpowiadający za prawidłowe funkcjonowanie całego organizmu już od pierwszych dni życia.